Антихеликобактерная терапия

ХеликобактерHelicobacter pylori – один из наиболее «популярных» микроорганизмов, широко изучаемый учеными из многих стран и известный как микроб, попадание которого в организм человека приводит к развитию язвенной болезни и гастрита, может способствовать формированию новообразований желудка (MALT-лимфома, аденокарцинома).

Установлено, что H. pylori выявляется приблизительно у 30-35% населения в детском возрасте и у 50-85% во взрослой популяции При наличии показаний к проведению эрадикационной терапии (абсолютных или относительных) (табл. 1) традиционно используются стандартные схемы лечения, в состав которых входят ингибиторы протонной помпы (ИПП) и антибактериальные препараты.

Таблица 1

Показания к проведению эрадикационной терапии.

Абсолютные показания для проведения эрадикационной терапии Относительные показания для проведения эрадикационной терапии Показания для проведения эрадикационной терапии при исключении всех других причин развития заболеваний
Язвенная болезньMALT-лимфомаАтрофический гастрит

Состояние после резекции желудка по поводу рака желудка

Первая линия родства с больными раком желудка

Желание пациента (после полной консультации врача)

Функциональная диспепсияГастроэзофагеальная рефлюксная болезньНПВП-гастропатии Железодефицитная анемияИдиопатическая тромбоцитопеническая пурпураВ12-дефицитная анемия

Как известно, эрадикацию инфекции H.pylori принято считать в случае эффективности более 80%. Однако существует ряд проблем, приводящих к снижению эффективности антихеликобактерной терапии. К основным причинам, способствующим уменьшению процента успешной эрадикации относятся:
1. Рост резистентности H. pylori к антибиотикам
2. Побочные эффекты ИПП и антибактериальных препаратов
3. Низкий комплайнс и нежелание пациента принимать антибиотики

Рост резистентности H. pylori к антибиотикам.

Отмечено, что повышение резистентности H. pylori к антибиотикам приводит к катастрофическому уменьшению эффективности эрадикации – с 80-90% до 30-60%. Одним из основных факторов, оказывающих негативное влияние на успех антихеликобактерной терапии является характерная для многих стран тенденция к росту резистентности микроорганизма к кларитромицину – важнейшему компоненту стандартной тройной схемы эрадикации первой линии.

Это нашло отражение еще в рекомендациях Третьего Маастрихтского консенсуса, где четко прописано, что кларитромицин нужно использовать в схемах эрадикационной терапии первой линии только при условии, что резистентность H. pylori к этому антибиотику в данном регионе не превышает 15-20%].

Суммируя результаты 20 европейских исследований, в которых проведена оценка результатов стандартной тройной терапии 1 линии, включавшей ингибитор протонной помпы (ИПП), амоксициллин и кларитромицин у 2751 пациента, можно заключить, что в случае чувствительности штаммов эрадикация достигается в среднем у 87,8%, а при устойчивости к кларитромицину – только у 18,3% пациентов, а по данным некоторых авторов, в условиях резистентности к кларитромицину процент эрадикации снижается даже до 14,3.

В рекомендациях же Четвертого Маастрихтского консенсуса определено, что для регионов с высокой и низкой резистентностью H. pylori к кларитромицину рекомендованы разные схемы терапии как первой, так и второй линии (табл. 2).

Таблица 2

Схемы, рекомендуемые для эрадикации H. pylori.

Антихеликобактерная терапия Регионы с низкой устойчивостью H. pylori к кларитромицину Регионы с высокой устойчивостью H. pylori к кларитромицину
Терапия первой линии Схемы на основе кларитромицина, в качестве альтернативы схема на основе висмута (квадротерапия) Схема на основе висмута (квадротерапия) или квадротерапия без висмута
Терапия второй линии Схема на основе висмута (квадротерапия), если не использовалась в терапии первой линии или схема на основе левофлоксацина Схема на основе левофлоксацина
Терапия третьей линии Индивидуальный подбор препаратов после определения устойчивости микроорганизма к антибиотикам Индивидуальный подбор препаратов после определения устойчивости микроорганизма к антибиотикам

По материалам Международных семинаров, организуемых Европейской Группой по изучению Helicobacter pylori, преобладает общемировая, хотя и неоднородная в разных странах и на разных континентах, тенденция к росту резистентности штаммов микроорганизма к кларитромицину (от 15% до 70%.).

Резистентность H. pylori к антибиотикам в России также активно изучается. В большинстве отечественных исследований прослеживается тенденция к росту резистентности микроорганизма к кларитромицину, что согласуется с известными общемировыми данными.

Существует ряд отечественных исследований, в которых получены данные о крайне низкой устойчивости H. pylori к макролидам и некоторым другим антибиотикам: 7,6% к эритромицину (10 из 133 штаммов), 3,8% — к метронидазолу (5 из 133 штаммов), 8,3% — клевофлоксацину (11 из 133 штаммов).

Важной новой информацией для практикующих врачей Санкт-Петербурга и СЗФО являются данные, полученные группой исследователей под руководством проф. В.И. Симаненкова в ходе наблюдательного исследования в 2013-2014гг. с целью оценки чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам, рекомендованным для использования в схемах эрадикации в г. Санкт-Петербурге.

По результатам бактериологического анализа уровень резистентности H. pylori к амоксициллину составил 6,3%, кларитромицину – 25%, левофлоксацину – 27%, метронидазолу – 42,5%. Полученные данные относят г. Санкт-Петербург к регионам с высокой устойчивостью H. pylori к кларитромицину, диктуя необходимость поиска новых эффективных схем эрадикации.

Таким образом, разнообразие полученных результатов подчеркивает факт существенных региональных особенностей резистентности микроорганизма H. pylori и невозможность экстраполировать результаты отдельно взятого региона на всю Россию.
Актуальной является оценка эффективности эрадикационной терапии в условиях резистентности микроорганизма к кларитромицину. Так, результаты одного из обширных мета-анализов (проведен анализ 93 исследований с привлечением 10178 пациентов) показали, что эффективность тройной терапии для эрадикации инфекции H. pylori в условиях резистентности микроорганизма к кларитромицину снижается в среднем до 50%.

Проф. Е.А. Корниенко и соавт. провели анализ зависимости эффективности эрадикационной терапии от чувствительности штамма Н. pylori к кларитромицину у детей. Суммарно по всем группам больных, в эрадикационную схему которых были включены макролиды, кларитромицин-чувствительные штаммы Н. pylori были выделены в 56,8% случаев, а кларитромицин-резистентные – в 43,2% случаев. Эрадикационная терапия была достоверно более эффективна у детей с кларитромицин-чувствительными штаммами: в 76,2% случаев удалось добиться эрадикации Н. pylori. Напротив, процент эрадикации у детей с кларитромицин-резистентным штаммом Н. pylori был минимален и составил всего 12,5%.

К основным способам оптимизации и повышения эффективности стандартной антихеликобактерной терапии относятся:
1. Использование высоких доз ингибиторов протонной помпы
2. Увеличение сроков эрадикационной терапии
3. Увеличение дозы традиционно используемых антибиотиков
4. Замена антибиотика, к которому существует высокая резистентность H. pylori в регионе, на новый антибактериальный препарат или препарат, к которому отсутствует первичная и не формируется приобретенная резистентность микроорганизма (использование новых антибиотиков, препаратов висмута, нитрофуранов)
5. Назначение последовательной эрадикационной терапии
6. Включение в схемы эрадикационной терапии препаратов, способствующих повышению эффективности эрадикации Helicobacter pylori (пробиотики, иммуномодуляторы)

Однако, как и у стандартных схем эрадикации, так и в схемах оптимизации есть отрицательные моменты.

Побочные эффекты ИПП связаны с их кислотосупрессивным действием, т.к. в условиях гипо- и ахлоргидрии существует риск развития мальабсорбции железа, кальция, цинка; непредсказуемо изменяется абсорбция ряда лекарственных препаратов при пероральном приеме (фармакокинетика лекарств базируется на нормальных значениях кислотности в желудке): препараты железа, дипиридамол, флюконазол, тироксин, карбонат кальция, теофиллин и др.; повышается риск развития инфекций желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы; желудок колонизируют микроорганизмы из орофарингеальной области и кишечника; повышается риск появления онкологических заболеваний (некоторые из микроорганизмов, не инактивирующихся в желудке в условиях гипо- и ахлоргидрии, могут вырабатывать канцерогены).

В результате длительное применение ИПП может быть фактором риска развития диареи, вызванной Clostridium difficile и внебольничного Clostridium difficile ассоциированного псевдомембранозного колита; риском развития кандидозного поражения ЖКТ; риском развития пневмонии и перелома шейки бедра.

Повышение дозы ИПП увеличивает концентрацию препарата в крови и, следовательно, усиливает антисекреторный эффект. При использовании высоких доз препаратов данной группы в схемах эрадикации серьезные побочные эффекты не успевают возникнуть в связи с коротким курсом приема препаратов. Однако увеличение дозы антисекреторных препаратов не всегда оптимально с точки зрения соотношения цена/качество и не уменьшает частоту развития осложнений язвенной болезни – например, кровотечения.

Ограничивают использование стандартных схем лечения и способов оптимизации разнообразные побочные эффекты антибактериальных препаратов, такие как тошнота, рвота, ухудшение пищеварения, нарушение микрофлоры кишечника вплоть до развития антибиотико-ассоциированной диареи, возможность развития осложнений со стороны печени и почек (изменение лабораторных показателей работы печени и почек), что особенно характерно для пациентов пожилого возраста с тяжелым коморбидным фоном заболеваний, развитие аллергических реакций вплоть до формирования поливалентной аллергии, головная боль, изменение вкуса и др.

Отрицательным моментом увеличения дозы препаратов является то, что данный способ повышения эффективности лечения хеликобактериоза может спровоцировать развитие осложнений, в особенности дисбиоза кишечника (дозозависимое влияние антибиотиков на состояние кишечной микрофлоры). Следует заметить, что увеличение дозы препарата, к которому уже возникла устойчивость микроорганизма, не позволяет значимо увеличить процент успешной эрадикации.

В ряде случаев пациент не способен соблюдать рекомендации врача и принимать все компоненты эрадикационной терапии так, как необходимо. Это связано с необходимостью одновременного приема большого количества лекарственных препаратов, а также с нежеланием больного принимать антибиотики из-за риска развития побочных эффектов, наличия аллергических реакций в анамнезе.

Отдельной проблемой является вопрос реинфекции, когда после успешной эрадикации H. pylori в течение ближайших лет чаще всего вновь наблюдается инвазия слизистой желудка H. pylori, которая, согласно кумулятивному показателю Каплана-Мейера (Kaplan-Meier), составляет через 3 года – 32±11%, 5 лет – 82-87%, 7 лет – 90,9%.

Использование пробиотиков.

Одним из наиболее перспективных направлений оптимизации схем эрадикационной терапии является дополнительное использование в ее составе пробиотиков, возможность применения которых указана в общепринятых стандартах лечения инфекции H. pylori: Четвертое Маастрихтское соглашение, Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению H. pyloriу взрослых, 2013, Пятое Московское соглашение – Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний, 2013 г.

Использование различных пробиотиков в качестве компонентов эрадикационной терапии получает все более широкое распространение. Как известно, классифицирование пробиотиков основывается на количестве микроорганизмов, входящих в препарат, их родовой принадлежности или наличии дополнительных компонентов в составе препарата.

Пробиотики подразделяют на монокомпонентные (монопробиотики), монокомпонентные сорбированные, поликомпонентные (полипробиотики), комбинированные (синбиотики); по составу – на бифидосодержащие, лактосодержащие, колисодержащие и состоящие из споровых бактерий и сахаромицет (самоэлиминирующиеся антагонисты) .

Наиболее перспективным считается использование в качестве дополнительных средств эрадикационной терапии как Lactobacilli spp., так и Bifidobacteria spp., которые выделяют бактериоцины, способные ингибировать рост H. pylori и нарушать адгезию микроба к эпителиальным клеткам желудка.

Последние исследования показали, что дополнительное к стандартной эрадикационной терапии назначение пробиотических штаммов Saccharomyces boulardii, Bacillussubtilis, Enterococcus faeciumи Streptococcus faecium улучшает комплаентность, снижает частоту и выраженность побочных эффектов (дисбиоз кишечника, антибиотик-ассоциированная диарея), повышает эффективность эрадикации микроба за счет прямого антагонистического влияния на H. pylori и повышения иммунного ответа организма человека].

Препараты с пробиотическим действием, кроме коррекции дисбиотических изменений кишечной микрофлоры, обеспечивают ряд дополнительных положительных эффектов: метаболические (положительное влияние на обменные процессы, нормализация липидограммы, уровня сахара крови и др.), иммунологические (улучшение показателей гуморального и клеточного иммунитета, снижение аллергизации организма), а также оказывают воздействие на H. pylori в желудке за счет прямого антагонистического влияния и стимуляции местной иммунологической защиты (укрепление слизистого защитного барьера и снижение выраженности воспаления слизистой оболочки желудка).

Таким образом, можно говорить о сверхсуммарном положительном эффекте пробиотических препаратов. Было установлено, что назначение больным с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori, пробиотиков (на основе бифидобактерий, лактобацилл, культуры сенной палочки и др.) обладает протективным действием по отношению к состоянию микрофлоры кишечника и антагонистическим действием в отношении грибов рода Candida, снижает побочные эффекты антибактериальной терапии, в том числе предупреждает развитие антибиотикоассоциированной диареи, способствует наступлению более быстрой клинико-эндоскопической ремиссии заболевания и повышению эффективности эрадикации H. pylori за счет прямого антагонистического влияния на H. pylori и повышения иммунного ответа организма человека.

По данным проф. Ю.П. Успенского (2010) пробиотическую терапию следует назначать за 3-4 недели до проведения эрадикации для реализации иммуномодулирующего действия и повышения предсказуемости положительного эффекта эрадикации (преэрадикационная пробиотическая терапия); одновременно с эрадикационной терапией в течение 10 дней для повышения эффективности эрадикации и уменьшения риска развития побочных эффектов (ко-эрадикационная пробиотическая терапия); далее в течение 3-4 недель после проведения эрадикации с целью восстановления симбионтной микрофлоры кишечника и уменьшение вероятности реинвазии (реколонизации) H. pylori (постэрадикационная пробиотическая терапия). Таким образом, рекомендуемый вариант соотношения пробиотической и антихеликобактерной терапии представлен в таблице 5.

Таблица 5

Соотношение пробиотической и эрадикационной терапии.

Вариант терапии Продолжительность лечения Эффекты и причины выбора лечения
Преэрадикационная пробиотическая терапия 3-4 недели до начала эрадикации Реализация иммуномодулирующего действия и повышение предсказуемости положительного эффекта эрадикации
Ко-эрадикационная пробиотическая терапия Одновременно (10-14 дней) с эрадикационной терапией Повышение эффективности эрадикации и уменьшение риска развития побочных эффектов
Постэрадикационная пробиотическая терапия 3-4 недели после проведения эрадикации Восстановление симбионтной микрофлоры кишечника и уменьшение вероятности реинвазии (реколонизации) Helicobacter pylori

Основные положения назначения пробиотиков пациентам с Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями(по Успенскому Ю.П., 2010).

1. Пробиотическая терапия не является компонентом эрадикационной терапии, следовательно, ее использование у больных, которым показана эрадикация, не может быть ограничено рамками принятых консенсусов, стандартов и рекомендаций
2. В отличие от агрессивной и небезопасной стандартной эрадикационной терапии, длительность назначения которой не превышает 7-10-14 дней, длительность пробиотической терапии не регламентируется жесткими временными рамками
3. При назначении пробиотической терапии больным, нуждающимся в эрадикации, нет необходимости опасаться побочных эффектов лекарственных взаимодействий пробиотиков с другими препаратами и кумуляции пробиотиков в организме
4. Основными целями использования пробиотической терапии при проведении эрадикации являются:

Протективное действие по отношению к собственной симбионтной микрофлоре на фоне использования антибиотиков (терапия прикрытия);

Усиление антихеликобактерного эффекта эрадикационной терапии (адъювантная терапия).

Монотерапия пробиотиками.

Данный способ лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний может быть рекомендован пациентам с хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вне обострения, а также пациентам, инфицированным низкопатогенными штаммами микроорганизма или с непереносимостью антибиотиков.

Существует ряд как российских, так и зарубежных исследований, подтверждающих эффективность пробиотиков в качестве монотерапии для эрадикации H. pylori. Так, при использовании в качестве монотерапии пробиотика на основе молочно-кислых бактерий у больных с хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с H. pylori, в стадии обострения эрадикация была достигнута в 48% случаев. Другими авторами были получены данные, что использование пробиотика на основе L. acidophilus приводило к эрадикации у 6 из 14 пациентов.Эти цифры являются достаточно высокими, особенно, если вспомнить, что к антибактериальным препаратам у H. pylori развивается устойчивость.

Согласно нашим данным, использование монотерапии пробиотиками рекомендуется при указании в анамнезе на аллергические реакции к антибиотикам, входящим в состав эрадикационных схем или при категорическом нежелании пациента принимать антибиотики, может назначаться лицам, инфицированным H. pylori без клинических проявлений хеликобактериоза, членам семей пациентов, инфицированных H. pylori.

Длительность монотерапии пробиотиками должна быть не менее месяца. По нашим данным, монотерапия синбиотиками обеспечивает достижение уровня успешной эрадикации H. pylori (39 и 41%), достоверно превышающего процент спонтанной эрадикации (3-5%). Назначение пробиотиков в качестве монотерапии может быть рекомендовано как альтернативный способ лечения хронического гастродуоденита, ассоциированного с H. pylori, в особенности при непереносимости компонентов стандартной антихеликобактерной терапии.

Результаты последних исследований показали, что не просто инновационным, а крайне актуальным является использование не пробиотиков на основе живых микроорганизмов, а использование метабиотиков — препаратов на основе продуктов метаболизма или структурных компонентов пробиотических микроорганизмов.

Крайне перспективным в качестве способа элиминации H. pylori из организма человека является использование препарата на основе инактивированных клеток пробиотических бактерий Lactobacillus reuteri DSMZ 17648 (Pylopass™), выделенных и переработанных биотехнологическим путем. Lactobacillus reuter iDSMZ 17648 – специально подобранный штамм лактобацилл, обладающий уникальной способностью специфично связываться с клетками H.pylori и образовывать коагреганты (рис. 1), не влияя на другие бактерии и на нормальную кишечную флору. Данное специфическое связывание снижает подвижность Helicobacter, а агрегаты патогенов перестают связываться со слизистой желудочно-кишечного тракта и «вымываются» из желудка, что в результате приводит к уменьшению колонизации H. pylori в слизистой оболочке желудка, снижая риск развития гастрита и язвенной болезни.

Хеликобактеротерапия

Рис. 1. Ко-агрегация между H. pylori and L. reuteri

На основе L. reuteri был разработан новый препарат с уникальным антихеликобактерным действием Хелинорм  – инновационное безрецептурное антихеликобактерное средство из группы метабиотиков. Pylopass™ (торговая марка LonzaLtd., Швейцария) – это субстанция, которая входит в состав Хелинорм, содержит специфический штамм Lactobacillus reuteri DSMZ 17648.

Исследования эффективности Pylopass™ показали, что имеет место снижение уровня H. pylori после двухнедельного курса приема Pylopass™ по данным дыхательного уреазного теста (UBT). В качестве критерия оценки эффективности элиминации H. pylori использовался мочевиный дыхательный тест (МДТ): нагрузка H. pylori после 2 недель приема Pylopass™. Установлено, что на фоне приема плацебо отмечено изменение МДТ на 3% по сравнению с исходным, а при использовании Pylopass™ — на 16% изменение МДТ, по сравнению с исходным.

Таким образом, использование Хелинорм является перспективным у H.pylori-инфицированных лиц . Следует отметить, что актуальной является разработка новых подходов по безопасному и эффективному лечению лиц, которым невозможно провести стандартную эрадикационную терапию: это важно для лиц с указанием в анамнезе на непереносимость антибиотиков, развитие поливалентной аллергии; пожилых пациентов, имеющих поражение печени и почек; пациентов, инфицированных полирезистентными штаммами H. pylori и т.п.); членов семей H. pylori-инфицированных пациентов; H. pylori-позитивных лиц, не имеющих клинических симптомов поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Во всех этих случаях назначение Хелинорм может являться разумной альтернативной антибиотикотерапии.

Препарат Хелинорм может быть рекомендован:
В комплексе со стандартной эрадикационной терапией
• В качестве подготовки к проведению эрадикационной терапии 3-4 недели
• Одновременно с эрадикационной терапией 10-14 дней
• После проведения эрадикационной терапии 3-4 недели
В качестве монотерапии
• При выявлении H. pyloriу людей с диспепсией в отсутствие «симптомов тревоги» (болевой синдром, язвенные или эрозивные дефекты, агрессивные штаммы H. pylori, язвенная болезнь в анамнезе, неблагоприятная наследственность и т.д.), при хроническом неатрофическом гастрите и функциональной диспепсии
• при реинфекции H. pylori
• при неудачных курсах стандартной эрадикационной терапии
• при случайном выявлении H. pyloriу практически здоровых людей
• для превентивной терапии в межрецидивный период, в том числе с целью профилактики реинфекции
• при полирезистентности H. pylori
• для семейной профилактики хеликобактериоза
• для профилактики стрессовых язв (операции, ожоги, травмы)
• для профилактики рака желудка.

Роль генетических особенностей H. pylori.

Необходимо отметить, что только у небольшого числа H. pylori-инфицированных людей (менее 10-20%) развиваются H. pylori-ассоциированные заболевания. Это наблюдение объясняется тем, что популяция H. pylori обладает высокой гетерогенна, а ее штаммы значительно отличаются по вирулентности, следовательно, не все из них способны вызвать клинические проявления заболеваний.

Уже в 90-х годах говорили о разных штаммах H. pylori, отличающихся по своему геному и выделяли «ульцерогенные» (вырабатывают цитотоксины, ассоциированы с язвенной болезнью, активным гастритом) и «неульцерогенные» (не вырабатывают цитотоксины, ассоциированы с простым гастритом) штаммы микроорганизма. На сегодняшний день при подборе вариантов лечения такой важный фактор как генетические особенности штаммов H. pylori учитывается не всегда.

При этом следует заметить, что в случае инфицировании пациента низковирулентными штаммами также возможно использование монотерапии пробиотиками или Хелинорма в качестве альтернативы антибиотикам и ИПП.

В заключении следует заметить, что на сегодняшний день с учетом генетических и региональных особенностей возбудителя подходы к эрадикационной терапии не могут быть догматичными. Инновационным и перспективным подходом к профилактике и лечению хеликобактериоза является использование метабиотика Хелинорм как безопасного и эффективного препарата для уменьшения степени обсемененности H. Pylori слизистой оболочки желудка.

Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Фоминых Ю.А.
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова