Цитомегаловирусный энцефалит

МозгЦитомегаловирусная инфекция — широко распространенная вирусная инфекция, которая характеризуется многосторонними проявлениями от бессимптомного течения до тяжелых генерализованных форм с поражением внутренних органов и центральной нервной системы (ЦНС). Вирусные энцефалиты составляют 20-30% инфекционных поражений центральной нервной системы (ЦНС). Среди спорадических энцефалитов герпесвирусами обусловлено 64%.

При отсутствии специфической этиотропной терапии летальность от герпесвирусных энцефалитов может превышать 70-90% и только 2,5% таких пациентов полностью выздоравливает. Герпесвирусные инфекции стали одной из ведущих медико-социальных проблем на западе и приобретают общегосударственное значение у нас.  Сегодня более половины детей, которые умирают на втором полугодии жизни, практически четверть реципиентов внутренних органов и треть больных СПИДом страдают клинически манифестной ЦМВ-инфекцией.

Этиология.

ЦМВ — ДНК-содержащий бета-вирус семьи Негреsvігісіае или герпесвирус 5 типа (Herpes human virus — ННV-5). Между отдельными штаммами ЦМВ имеют место антигенные различия. Обладает свойствами, общими для всех вирусов группы герпеса. Резервуаром и источником инфекции является только человек. ЦМВ может находиться во всех выделениях человека: слюне, молоке, моче, испражнениях, семенной жидкости, в вагинальном секрете, крови, слезах.

Пути передачи ЦМВ: вертикальный (от матери плоду внутриутробно), горизонтальный (воздушно-капельный, контактно-бытовой — «болезнь поцелуев», половой, парентеральный, особенно при переливании крови и ее препаратов, трансплантации органов и тканей). Группу повышенного риска составляют наркоманы, гомосексуалисты, ВИЧ-инфицированные. После первичного инфицирования ЦМВ остаются в организме человека на всю жизнь.

Периодически он размножается в лейкоцитах крови внешне здорового человека. Специфические антитела к ЦМВ обнаруживается у 50-80% взрослых людей, что указывает на широкое распространение инфекции. В развивающихся странах этот показатель еще выше.

Патогенез и патологическая анатомия ЦМВ-инфекции с поражением ЦНС.

В зависимости от путей передачи воротами инфекции могут быть слизистые оболочки верхних дыхательных путей, органов пищеварения, половых органов. Каких-либо локальных изменений на месте ворот инфекции нет. Инкубационный период неизвестен, так как чаще ЦМВ-инфекция протекает в латентной форме, а клинически манифестные формы болезни возникают на фоне иммунодефицита другого происхождения.

Характер инфицирования не отражается и на клиническом течении инфекции. ЦМВ обладает тропностью к тканям слюнных желез и при локализованных формах определяется только в этих железах. Вирус персистирует в организме человека в течение всей жизни. В ответ на первичное инфицирование ЦМВ развивается иммунная перестройка организма. Переход латентной ЦМВ-инфекции в клинически манифестные формы обычно вызывается какими-либо провоцирующими факторами (например, интеркуррентными болезнями, назначением цитостатиков, иммунодепрессантов, негативными факторами окружающей среды, ВИЧ-инфекцией и др.).

Значительную часть больных ЦМВ-энцефалитом, к сожалению, составляют дети, подростки и молодые люди, что обусловлено изменениями в нейроэндокринной и иммунной системе возрастного (пубертатного и социально-адаптационного) происхождения. В структуры ЦНС вирус  попадает гематогенным путем в условиях нарушения проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ).

Цитомегаловирусный энцефалит представлен некротическим характером процесса с образованием очагов деструкции, главным образом в субэпендимарных участках, и воспалительной реакцией, которая имеет разную степень выраженности. К типичным проявлениям относят также наличие кальцификатов и кист,что свидетельствует о давности процесса. Острый ЦМВ-энцефалит относят к первичным энцефалитам, связанным с непосредственным поражением вирусом мозговой ткани. При хронизации процесса и поражении периферической нервной системы включаются аутоиммунные реакции.

Под влиянием внутриклеточного развития ЦМВ в инфицированных тканях начинается клеточный метаморфоз, который приводит к образованию гигантских клеток — цитомегалов — с ядерными и цитоплазматическими включениями. Светлый ободок, который окружает включения в ядре, придает клетке вид «совиного глаза».

Чаще цитомегалы образуются в эпителиальной ткани, реже — в соединительной, мышечной и нервной. Наибольшее число цитомегалов встречается в извитых канальцах почек, в портальных желчных протоках печени, в слюнных железах, а также в альвеолах легких, головном мозге и других органах. Специфический метаморфоз касается и астроцитов, микроглии, ганглиоцитов, клеток эпендимы.

В головном мозге ЦМВ-клетки локализуются главным образом в субэпендимарных участках. Именно здесь чаще всего развивается деструкция нервной ткани, имеет место также пролиферативный эпендимит. Макроскопически отмечается утолщение эпендимы с образованием железистоподобных структур, в результате чего она приобретает вид «мохнатого одеяла». Желудочки мозга расширены, вмещают увеличенное количество жидкости.

Некротические очаги, кроме субэпендимарной локализации, могут находиться в веществе полушарий мозга (височные, теменные, затылочные доли), его стволе, мозжечке. Для ЦМВ-энцефалита характерно наличие выраженного геморрагического компонента: кровоизлияния под эпендиму желудочков, массивные кровоизлияния в очагах некроза. В редких случаях возможны субарахноидальные кровоизлияния.

Воспалительная реакция при ЦМВ-энцефалите проявляется образованием периваскулярных инфильтратов, состоящих из мононуклеарных элементов. Они также локализуются прежде всего в перивентрикулярных участках. Степень воспалительной реакции зависит от формы и периода болезни.

В случаях с большой давностью болезни воспалительные явления и некротические процессы затухают, постепенно развиваются конечные состояния с обызвествлением, глиозом, кистообразованием, гемосидерозом, интерстициальным фиброзом. Однако, в течение определенного времени эти процессы могут идти параллельно.

При патологоанатомическом исследовании внутренних органов умерших может быть установлено наличие плевропневмонии, часто геморрагически-некротического характера, лизис надпочечников, гепатит, отек печени, язвенный энтероколит, миокардит. Во всех пораженных органах можно найти ЦМВ-метаплазию клеток. В сосудах всех калибров пораженных органов выявляются признаки ДВС синдрома: садж (необратимая агрегация)  эритроцитов, тромбы (фибриновые, эритроцитарные, смешанные), кровоизлияния.

Этиологическая диагностика.

С целью этиологической диагностики ЦМВ-инфекции могут использоваться:

  • цитологические исследования;
  • гистологические исследования биоптатов;
  • иммунофлуоресцентные исследования мазков-отпечатков и биоптатов;
  • иммуноферментный анализ (специфические IgG, IgМ)
  • полимеразная цепная реакция (ПЦР) — качественная и количественная;
  • вирусологическое исследование биоматериала.

Цитоскопическая диагностика основывается на выявлении в мазках из осадков мочи, слюны, вагинального и цервикального секрета, бронхолегочного лаважа или спинномозговой жидкости (СМЖ) так называемых цитомегалических клеток, в которых за счет накопления вирусных частиц формируется одно (или два) большое внутриядерное включение, которое значительно увеличивает размеры инфицированных клеток .

Мазки после фиксации в смеси спирта с эфиром красят гематоксилин-эозином или по Романовскому-Гимзе. Образование таких клеток характерно только для ЦМВ-инфекции, и их обнаружение при гистологическом исследовании материала аутопсии имеет бесспорное диагностическое значение.

Более чувствительным считается метод выделения ЦМВ на культуре клеток — первичной культуре фибробластов человека или линии диплоидных клеток из легких эмбриона человека. ЦМВ размножается медленно, и характерное проявление ЦПД (цитоплазматическое действие) может наступить через 2-4 недели.

Для более раннего определения антигенов ЦМВ в культуре тканей используют иммунофлуоресценцию. Диагностические результаты при этом могут быть получены через 25 часов.

Для выявления антигенов ЦМВ в клетках и сыворотке крови используют иммуногистохимический анализ с моноклональными антителами. Эта методика позволяет определять антигены ЦМВ, в том числе и в тканях, фиксированных формалином и заключенных в парафиновые блоки.

Электронная микроскопия позволяет быстро выявлять ЦМВ, но следует учитывать, что с помощью этого метода диагноз можно установить только в случае наличия в исследуемом материале очень большого количества вирусных частиц. Кроме того, далеко не везде есть электронные микроскопы.

Широкое распространение получила серологическая диагностика, основанная на реакциях нейтрализации, связывания комплемента, непрямой гемагглютинации. Серологические методики позволяют оценить эпидемическую ситуацию, иногда — выявить сероконверсию. Однако, широкая распространенность инфицирования ЦМВ усложняет интерпретацию данных, особенно если не определяются классы иммуноглобулинов, к которым относятся обнаруженные антитела.

Выявление специфических анти-ЦМВ IgG в сыворотке крови говорит только о факте инфицирования человека ЦМВ, но ни в коем случае, даже при очень высоких цифрах, не говорит о возможной активацию процесса. Выявление анти-ЦМВ IgG в СМЖ может иметь место при повреждении ГЭБ и проницаемости антител из крови в СМЖ, но в таком случае количество этих антител не превышает 1:10. Более высокое содержание анти-ЦМВ IgG в СМЖ свидетельствует об их интратекальном происхождении.

Определение специфических анти-ЦМВ IgМ в сыворотке крови является подтверждением активации ЦМВ-инфекции. Следует помнить, что эти антитела сохраняются в крови после активации процесса в течение 30-45 суток. Поэтому, повторно обнаружен положительные анти-ЦМВ IgМ течение этого срока не должны быть поводом к выводу о продлении активности ЦМВ-инфекции при положительных результатах клинического и лабораторного течения болезни.

ПЦР — наиболее быстрый (3 часа) и достоверный метод диагностики ЦМВ-инфекции. Материалом для исследования могут быть любые биологические среды (кровь, СМЖ, слюна, моча и др.). При постановке диагноза ЦМВ-энцефалита первостепенное значение имеет обнаружение ДНК ЦМВ в СМЖ. Распространенная методика качественного определения ЦМВ с чувствительностью > 100.000 вирусных копий/мкл.

При отрицательном результате такой ПЦР следует помнить, что количество ЦМВ может быть меньше при активном ЦМВ-процессе. Существуют методики ПЦР с количественным определением ЦМВ с чувствительностью 5-10 вирусных копий / мкл, но в нашей стране они пока отсутствуют. Методика ПЦР на сегодня считается в мире «золотым стандартом» диагностики ЦМВ-инфекции, как и других инфекций.

Необходимо помнить о возможности ассоциированных (микст) поражений ЦНС. Среди этиологических агентов, которые одновременно были найдены у больных ЦМВ-энцефалитом, сообщалось о возможности параллельной активации других персистирующих агентов (Н8У, ЕBY, Тохорlаsmа gоndii, ВИЧ), или наслоения другой вирусной инфекции (эпидпаротит) и о ЦМВ-бактериальных ассоциациях: стафилококковых, вызванных синегнойной палочкой.

К отмеченному ранее следует добавить полиомавирусы, верифицированные методом ПЦР в СМЖ, и Candida Albicans  (высев из СМЖ). ЦМВ-инфекция может быть ВИЧ-индикаторной, поэтому целесообразно больных ЦМВ-энцефалитом обследовать на ВИЧ-инфекцию.

Инструментальные методы диагностики ЦМВ-энцефалита.

КТ: рядом с давними изменениями (кисты различных размеров, расширение желудочковой системы, подпаутинных пространств, цистерн и междолевых щелей, атрофия вещества мозга) определяются свежие изменения воспалительно-некротического характера (уменьшение размеров желудочков, недостаточная визуализация подпаутинных пространств, иногда смещение желудочков и компрессия рогов боковых желудочков, очаги пониженной плотности в проекции белого вещества), гиперемия коры, иногда с геморрагическим компонентом. Возможна верификация гидроцефалии. Изменения на КТ при остром ЦМВ-энцефалите появляются лишь со 2-й недели болезни.

Более информативной является МРТ головного мозга, при которой изменения могут регистрироваться уже с первых дней ЦМВ-энцефалита. При этом методе обследования также выявляются признаки острых воспалительно-некротических изменений иногда рядом со сложившимися органическими дефектами (гидроцефалия, порэнцефалия, кальцификаты, атрофия).

Наиболее типичными являются изменения в паравентрикулярных участках, паратригональных зонах — от единичных мелких очагов гиперинтенсивного сигнала на Т2-изображениях до больших участков поражения (2,5×3,5 см). Очаги расположены, как правило, симметрично в белом веществе, нередко очаги могут быть множественными. Возможно поражение лобных, теменных, височных долей мозга и мозжечка, ножек мозга, внутренней капсулы и даже надгипофизарного участка.

В остром периоде ЦМВ-энцефалита очаги имеют неправильную форму с нечеткими контурами, можно обнаружить перифокальный отек, геморрагические пропитывания, а также признаки деструкции вещества мозга в центре таких очагов; возможна деформация желудочков и незначительное смещение срединных структур.

Изменения на МРТ продолжаются достаточно долго, регрессируют уже после клинического улучшения и выздоровления. Увеличение изменений на МРТ свидетельствует о неэффективности проводимого лечения. При рецидивах ЦМВ-энцефалита появляются новые участки поражения мозгового вещества. Развитие гидроцефалии может привести к нейрохирургическому вмешательству — шунтирующим операциям.

При внутривенном контрастировании (магневист) у больных с ЦМВ-энцефалитом могут иметь место: в остром периоде болезни имеется геморрагический компонент воспаления, в стадии резидуальных явлений — отсутствие накопления контраста.

Возможна верификация ЦМВ-миелита методами КТ и МРТ: как в остром периоде (изменения воспалительно-некротического характера, аналогичные по характеристикам поражения головного мозга), так и во время завершения процесса (кистообразования).

Отсутствие изменений при КТ и МРТ головного и спинного мозга, особенно в первые дни заболевания, не должно исключать диагноз ЦМВ-энцефалита, если для этого есть основательные клинико-лабораторные и вирусологические основания. Следует проводить повторные нейровизуализационные обследования больного в динамике.

При ЭЭГ могут отмечаться изменения, указывающие на повышенную судорожную готовность: на фоновой записи — значительные ирритативные изменения биотоков мозга с включением эпилептоидных элементов; при гипервентиляции — диффузное усиление явлений раздражения, гиперсинхронная полиморфная высокоамплитудная активность с быстрыми и медленными волнами различного периода, комплексы быстрая-медленная волна, деформированные комплексы судорожного характера.

При РЭГ (реоэнцефалография) чаще регистрируется гипертонический тип РЭГ-волны с замедлением восходящей ее части, высоким дикротическим зубцом и выпуклой восходящей частью. Количественные показатели РЭГ могут выявлять повышение тонуса крупных и мелких артерий мозга, нарушение венозного оттока и недостаточность пульсового кровенаполнения.

Реже оказывается гипотонический тип РЭГ-волны с быстрым подъемом ее начальной части и быстрым спуском, глубоким дикротическим зубцом и пресистолический венозной волной. У части больных оказывается межполушарная асимметрия кровенаполнения. Тип РЭГ имеет значение для избрания патогенетического лечения.

One thought on “Цитомегаловирусный энцефалит

  1. Классически, обызвествления описаны intuberous склероз и Sturge-Weber синдрома, но может также рассматриваться в нейрофиброматоз и базально-клеточного невуса синдром.